Prof. dr. Yuval Dor ontrafelt de fundamentele biologie van bètacellen
Waarom worden de bètacellen van diabetes type 1 patiënten afgebroken door het immuunsysteem? Welke biologische processen liggen daaraan ten grondslag? Dat probeert prof. dr. Yuval Dor te ontrafelen met zijn onderzoek naar de interne werking van bètacellen.
Het mechanisme achter het ontstaan van diabetes type 1 is in grote lijnen bekend: het immuunsysteem breekt een specifieke groep cellen in het lichaam af - de insulineproducerende cellen (bètacellen) in de alvleesklier - waardoor het lichaam zelf niet genoeg insuline aanmaakt om het bloedsuikerniveau mee te reguleren. Maar waarom het immuunsysteem deze aanval precies in gang zet, blijft tot op heden onduidelijk. Dat onderzoekt prof. dr. Dor aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, in de hoop een antwoord te vinden op dit vraagstuk. “Door de fundamentele biologie van bètacellen te bestuderen”, vertelt hij, “hopen mijn collega’s en ik te doorgronden welke processen voorafgaan aan de ontwikkeling van diabetes type 1. Ik ben uitermate dankbaar voor de financiële ondersteuning die we daarvoor ontvangen van DON, want die is van onschatbare waarde voor het onderzoek.”
Verklaringen voor de ontmanteling van bètacellen
Door de jaren heen zijn talrijke verklaringen opgeworpen om de aanval van het immuunsysteem op de bètacellen te verklaren. “Een overdaad aan zonlicht, gluten, te veel of juist te weinig melk…”. Prof. dr. Dor noemt er enkele. “Maar voor geen van de theorieën is overtuigend bewijs gevonden. Een verklaring die lange tijd als aannemelijker werd gezien, gaat uit van een virusaanval in de alvleesklier. Doordat onderdelen van dat virus zouden lijken op onderdelen van bètacellen, zou het immuunsysteem in de war raken en de bètacellen als vijandig gaan beschouwen. Maar van een dergelijk virus is, in dertig jaar onderzoek, nooit enig spoor gevonden. Omdat geen van de tot op heden aangevoerde theorieën tot doorslaggevende resultaten heeft geleid, onderzoeken mijn collega’s en ik alternatieve verklaringen. Wij denken dat een interne factor, dus een proces binnenin de bètacellen, verantwoordelijk is voor het in gang zetten van de immuunreactie.”
Veroudering van cellen als oorzaak van diabetes type 1
De afgelopen jaren onderzoeken prof. dr. Dor en zijn collega’s met name de senescentie van bètacellen als mogelijk antwoord op het vraagstuk. Senescentie is de celbiologische term voor het proces dat cellen doormaken aan het einde van hun levenscyclus; als ze verouderen dus. De cel stopt met functioneren en kan, in tegenstelling tot vitale cellen, niet langer in tweeën delen om te vermenigvuldigen. Prof dr. Dor: “Onze bevindingen wijzen erop dat uit senescente cellen een stofje vrijkomt dat door het immuunsysteem wordt herkend als teken om de cel af te breken. Dat stofje is een zogenaamd ontstekingsbevorderend eiwit. We vermoeden dat een nog onbekende factor, zoals een beschadiging in de alvleesklier, ertoe leidt dat bètacellen massaal vroegtijdig verouderen en senescentie ondergaan. Daardoor zouden ze op grote schaal ontstekingsbevorderende stofjes loslaten en zo de aanval van het immuunsysteem in gang zetten. Dit is een vermoeden, dat we op dit moment nog nader proberen te onderbouwen. We willen de senescentie van bètacellen in kaart brengen om te kunnen bepalen in hoeverre het inderdaad een rol speelt in de ontwikkeling van diabetes type 1. Wat gebeurt er in de bètacel als het senescentie ondergaat? Hoe verander het gedrag van de cel? Welke genen komen daarbij vrij? Hoe kunnen we de senescentie eventueel tegengaan? Deze en andere vragen willen we beantwoorden.”
Reactie op celstress
Het team van prof. dr. Dor heeft recentelijk een interessante zijstap gezet door, naast de senescentie van bètacellen, ook een tweede theorie te onderzoeken. “Er is nooit een virus aangetroffen waarmee de theorie van een virusaanval kan worden bevestigd”, legt hij uit. “Waar we daarentegen wel bewijs voor hebben gevonden, is dat bètacellen zich in een vroeg stadium van diabetes type 1 gedragen alsof ze door een virus worden aangevallen. Dat zou door een virus kunnen komen, maar evengoed door uiteenlopende schadelijke omstandigheden die door de cellen als stressvol worden ervaren. Hoe het ook zij, de cellen activeren hun antivirale beschermingsmechanismes en trekken zodoende immuuncellen aan. Dit is eigenlijk een andere manier om te verklaren waarom het immuunsysteem zich plotseling op bètacellen fixeert. Het doel is nu te onderzoeken of we een van deze hypotheses kunnen bevestigen. Als we daarin slagen, weten we wellicht waar we de achterliggende oorzaak van diabetes type 1 moeten zoeken.”
Fundamentele biologie als basis voor behandeling
Prof dr. Dor glimlacht als hem wordt gevraagd wat een volgende stap in het onderzoek zou kunnen zijn, als hij erin slaagt te achterhalen wat de afweerreactie in gang zet. “Hoewel dat de grootste prestatie in mijn leven zou zijn”, zegt hij, “is de ziekte met die ontdekking nog niet direct genezen. Het onderzoek dat mijn collega’s en ik nu uitvoeren zal niet direct tot een nieuwe behandeling leiden. In plaats daarvan zal het ons een dieper begrip opleveren van wat er op celbiologisch niveau fout gaat in het ontwikkelingsstadium van diabetes type 1, en met die kennis kunnen vervolgens behandelingen worden ontwikkeld. Er ligt bijvoorbeeld een concreet behandelingsvoorstel tegen bepaalde soorten kanker op tafel, waarmee je heel gericht senescente cellen kunt uitschakelen. Die spelen namelijk ook een rol in de bevordering van tumorgroei. Als senescentie inderdaad een oorzaak van diabetes type 1 blijkt te zijn, kunnen we onderzoeken of we met dat middel ook diabetespatiënten kunnen behandelen. Maar zolang we dat niet zeker weten, willen we natuurlijk niet zomaar bètacellen van diabetes type 1-patiënten verwijderen. Door te achterhalen hoe deze ziekte ontstaat, ontdekken we ook op welke manieren we naar behandelingen kunnen zoeken. Juist daarom is fundamenteel onderzoek zo belangrijk!”