+31 (0)20 630 65 35 info@stichtingdon.nl

ONDERZOEK

In het lab, fundamenteel diabetesonderzoek


 

Door te investeren in fundamenteel wetenschappelijk onderzoek naar genezing van diabetes type 1 hoopt stichting DON  dat diabetes type 1 op een dag tot het verleden behoort. De onderzoeksprojecten die wij steunen, worden uitgevoerd door toponderzoekers in gerenommeerde laboratoria wereldwijd. In tegenstelling tot andere organisaties gaan wij, als belangrijk onderdeel van de strategie, langdurige verbintenissen aan zodat onderzoekers voldoende tijd hebben om hun hypothesen fundamenteel te toetsen.

EXPERTISECENTRUM BÈTACEL BESCHERMING

 De eerste Nederlandse poging type 1 diabetes te genezen


 

Prof. dr. Bart Roep, immunoloog aan het Leiden Universitair Medisch Centrum (LUMC), probeert met zijn onderzoekers te begrijpen hoe type 1 diabetes precies ontstaat. Met die kennis wil hij niet alleen het ontstaan van diabetes voorkomen, maar ook de ziekte genezen. Een invalshoek die precies past bij het streven van de Stichting DON.

2016 was volgens Roep om meerdere redenen een bijzonder onderzoeksjaar: “Op de eerste plaats hebben we door ons onderzoek gezien hoe divers diabetes type 1 feitelijk is. Onder hetzelfde ziektebeeld zitten kleine moleculaire verschillen verscholen, die je op maat moet aanpakken. Daarnaast kon Roep in 2016 voor het eerst bij de mens testen of vaccinatie tegen diabetes type 1 met een geavanceerde celtherapie haalbaar en veilig is. “Het was de eerste ‘made in Holland’ poging om diabetes type 1 daadwerkelijk te genezen”, zegt hij, “en een hele vooruitgang ten opzichte van het onderdrukken van het afweersysteem met medicijnen, met alle risico’s van dien.”

De variatie in ziekte tussen patiënten maakt dat er wellicht geen ‘magic bullet’ therapie is, dat er mogelijk géén standaardtherapie is die voor elke patiënt zal werken. Roep: “Bovendien hebben we ontdekt dat de meeste mensen met diabetes type 1 nog steeds bètacellen hebben, zelfs als ze nauwelijks meer insuline maken. Deze ontdekking maakt ingrijpen in het ziekteproces alleen maar urgenter, zelfs lang nadat de diagnose is gesteld; er zijn per slot van rekening mogelijk nog bètacellen te redden, mogelijk nog te activeren.”

Het is veel werk, maar uiteindelijk zijn we er  van overtuigd dat diabetes type 1 de wereld uit geholpen kan worden. One way or another.

Prof. dr. Bart Roep

Expertisecentrum Bètacel Bescherming

Tot slot heeft de onderzoeksgroep van Roep een doorbraak geboekt bij het begrijpen van het ontstaan van diabetes type 1. “Niet het afweersysteem vergist zich, maar de gestreste bètacellen”, legt hij uit. “Het afweersysteem doet wat het moet doen, namelijk ongezond weefsel opruimen. Want die gestreste bètacellen geven signalen af die het afweersysteem kan interpreteren als een infectie of een vroege tumorvorming. Maar daarmee is diabetes type 1 dus nog steeds het resultaat van een afweerreactie en dus een immunologische aandoening.”

Dit inzicht is belangrijk omdat het helpt om te begrijpen waar deze verschillen in het ziekteproces vandaan komen, wat de basis daarvan is. Roep: “En dus ook waarom bepaalde therapeutische strategieën bij bepaalde patiënten met diabetes type 1 wel werken, maar bij anderen juist niet. Met deze nieuwe kennis kunnen we de eerste stappen zetten naar ‘personalized medicine’, naar een precisie-geneeskunde waarbij we elke individuele patiënt op maat proberen te behandelen. Een aanpak die we bij kanker al langer kennen.”

Met het inzicht dat de bètacel zelf een grote rol speelt in haar eigen lot, kan nu ook een therapie worden ontwikkeld om de eilandjes van Langerhans – met daarin de bètacellen – weer ‘happy’ te maken. Het is een nieuwe, aanvullende benadering naast de immunotherapie om de ziekte te stoppen. Roep: “Met steun van Stichting DON hebben we de afgelopen jaren een doorbraak kunnen forceren in het begrijpen van het ziekteproces. Bovendien hebben we geleerd hoe je mensen met diabetes type 1 kunt genezen, en waarom. En waarom helaas nu vaak ook nog niet. Dit is de allereerste stap naar personalized medicine in diabetes type 1.”

Prof. dr. Bart Roep

 

  • Immunoloog, diabetesonderzoeker in het LUMC
  • Ontving van stichting DON en het Diabetes Fonds gezamenlijk een bedrag van 1.500.000 euro voor zijn onderzoek naar een vaccin tegen diabetes type 1.
  • Opvallende uitspraak: ”Mensen zijn wel sceptisch: ‘Zoveel geld voor onderzoek dat zo lang duurt? Dat is toch geen ‘rocket science’? Nee, het is moeilijker dan rocket science! Nasa krijgt 20 miljard per jaar, maar de mens is nog steeds niet op Mast geweest. Wij doen onderzoek met heel wat minder geld en het is minstens net zo moeilijk!”

HUBRECHT INSTITUUT

Een logboek voor stamcelontwikkeling


 

Voor prof. dr. Eelco de Koning (verbonden aan het Hubrecht Instituut en het Leids Universitair Medisch Centrum), was 2016 min of meer het jaar van het detail. Laten we even inzoomen op een patiënt met type 1 diabetes. Het probleem zit in de pancreas. Meer specifiek, in de eilandjes van Langerhans. In die eilandjes gaat het dan vooral om de bètacellen. Tot voor kort was zo’n bètacel niet goed uit een pancreas of een eilandje te vissen. Vorig jaar gebruikte De Koning samen met Alexander van Oudenaarden een techniek waarmee ze nauwkeuriger dan ooit tevoren individuele cellen kunnen karakteriseren. Een doorbraak.

De Koning: “Vergelijk een eilandje van Langerhans met een huisjes van legoblokken. De daken zijn gemaakt van rode blokjes, de muren wit, de deuren groen… Tot nu toe konden we alleen maar naar het hele huisje kijken, naar het gemiddelde van al die stenen. Voor het eerst kunnen we nu elk individueel blokje in beeld brengen, elke individuele cel dus. Zonder ‘vervuiling’ van de omliggende blokjes. Dit biedt compleet nieuwe perspectieven.”

Wat voor perspectieven precies? “Dat we nu in de eilandjes voor het eerst hele zeldzame populaties vinden, bijvoorbeeld cellen die karakteristieken van een stamcel hebben. Met deze techniek kunnen we ze eruit vissen en dat hebben we beschreven in twee mooie wetenschappelijke artikelen die in prestigieuze bladen zijn gepubliceerd.”

In het LUMC werden de testen met humane eilandjes gedaan, terwijl veel van de analyses plaatsvonden in de groep van Alexander van Oudenaarden bij het Hubrecht Instituut. De Koning: “We hebben de techniek ook bij embryonale cellen van de muis toegepast en daar verschillende populaties stamcellen geïdentificeerd. Dus al ín het embryo. Kennelijk zit het allemaal nog complexer in elkaar dan we al vermoedden.

Het interessante van de techniek is niet alleen dat ze verschillende cellen kan onderscheiden. Ze maakt het ook mogelijk om de ontwikkeling van één type cel te volgen. Want een bètacel ontwikkelt zich stap voor stap uit een stamcel. Hoe zien al die tussenfases er uit? De Koning: “Voor het eerst hebben we nu de tools in handen om elke afzonderlijke fase van de levenslijn van stamcel tot bètacel minutieus in kaart te brengen. Zo componeren we een logboek van de ontwikkeling.”

Zo’n logboek klinkt misschien wat minder spannend, maar het is in feite het recept waarmee de onderzoekers uiteindelijk bètacellen willen gaan kweken. De Koning: “Met de juiste signalen en het optimale kweekmedium kunnen we zo in principe stap voor stap een stamcel in de richting van een bètacel sturen. Vergelijk het met een assemblagelijn waar stukken staal en kunststof bij elke tussenstap zo worden samengevoegd dat er aan het eind van de lopende band een auto afrolt. 2016 was het jaar waarin we heel veel over de ontwikkeling van individuele cellen te weten zijn gekomen.”

Hans Clevers - stichting DON

Prof. dr. Hans Clevers

  • Geneticus, diabetesonderzoeker in het Hubrecht Instituut, hoogleraar UMC Utrecht
  • Ontving van stichting DON een bedrag van 750.000 euro voor het onderzoek naar bètacellen
  • Opvallende uitspraak: ”Op de een of andere manier is het heel glamoureus om je voor kanker in te zetten. We beklimmen massal de Alpe d’Huez, laten in november onze snor staan. Goed hoor, maar diabetes verdient net zoveel aandacht.”

VRIJE UNIVERSITEIT BRUSSEL

Wat heeft een malariamedicijn met type 1 diabetes te maken?


 

Prof. dr. Harry Heimberg onderzoekt in zijn project Bètacel Neogenese (BENE) vooral hoe nieuwe bètacellen kunnen worden aangemaakt. Daarmee probeert hij een antwoord te geven op het grote probleem van diabetes type 1, namelijk het verlies van bètacellen.

“Op dit gebied is er in de afgelopen tien jaar enorme vooruitgang geboekt”, zegt Heimberg. “Zo werd in die periode duidelijk dat gewenste bètacellen kunnen worden gemaakt zowel uit embryonale stamcellen uit volwassen cellen. Dit laatste is mogelijk na herprogrammering tot stamcellen. Het is voorlopig nog niet duidelijk of de bètacellen die uit deze bronnen zijn gevormd hun weg zullen vinden naar gebruik in de kliniek.” Gelinkt aan het eigen onderzoek is de meest belangrijke ontwikkeling in de ogen van Heimberg het aantonen dat bètacellen kunnen ontstaan uit andere cellen van de volwassen pancreas. Heimberg: “Met steun van DON hebben we die invalshoek de afgelopen jaren met succes verder onderzocht en is het ons gelukt om muizen met diabetes op twee manieren te genezen. Op de eerste plaats konden we acinaire cellen (pancreascellen, die onder normale voorwaarden verteringsenzymen produceren) veranderen in bètacellen. En nóg interessanter: In samenwerking met de onderzoeksgroep van Patrick Collmbat (Université de Nice) lukte het om nieuwe bètacellen te maken door maar één specifiek eiwit in alfacellen te activeren! Toepassing van deze strategie in diabete muizen resulteerde inderdaad in de aanmaak van nieuwe bètacellen.”
Het is ons al gelukt om bij muizen cellen om te vormen tot bètacellen, de insulineproducerende cellen in de alvleesklier, en zo muizen met diabetes te genezen. Nog belangrijker is de ontwikkeling van experimentele modellen waarmee te weten kunnen komen of deze ontwikkelingen ook bij mensen kunnen worden toegepast. prof. dr. Harry Heimberg

Vrije Universiteit Brussel

Op basis van dit meer fundamentele onderzoek kan nu de volgende stap worden gemaakt. Heimberg: “Mogelijk kunnen patiënten zelf bètacellen maken als ze op het juiste moment in de juiste hoeveelheden de correcte medicatie krijgen toegediend.” In 2016 verschenen op dit gebied twee belangrijke publicaties (van Ben-Othman en Li, allebei gepubliceerd in het vakblad Cell). Aan de eerste publicatie werkte ook de onderzoeksgroep BENE van Heimberg mee. Heimberg: “Deze studies beschrijven de ontdekking van een lichaamseigen signaal dat alfacellen kan omzetten in bètacellen, waarmee diabetes in proefdieren kan worden genezen. In dit experimenteel onderzoek werd het signaal geactiveerd door artemisinine, een medicijn tegen malaria.”

De strategie lijkt toepasbaar op menselijke alfacellen. Heimberg: “De haalbaarheid voor klinische testen wordt op dit moment door onder andere onze groep onderzocht. Want dat bij muizen lukt, is niet zonder meer een garantie dat het bij mensen precies hetzelfde werkt. Zorgvuldigheid blijft in elke stap van het onderzoek noodzakelijk. Maar het is zonder meer duidelijk dat we mede dankzij stichting DON zover hebben kunnen komen en met die belangrijke steun zullen we dit veelbelovende onderzoek de komende jaren verder uitwerken.”

Prof. dr. Harry Heimberg

  • Onderzoeksleider aan het Diabetes research Center in Brussel en hoogleraar aan de Vrije Universiteit Brussel
  • Wordt sinds 2012 financieel gesteund door stichting DON: vijf jaar lang krijgt hij jaarlijks 100.000 euro voor onderzoek
  • Is er met zijn onderzoeksteam in geslaagd om muizen met diabetes te genezen

HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM

 Verouderde bètacellen zijn juist hele vitale insulineproducenten


 

Een cel is net een mens: hij wordt geboren, groeit op en sterft uiteindelijk. Net als een mens heeft een cel een eigen levensgeschiedenis, waarin hij zich ontwikkelt en op bepaalde momenten ander gedrag vertoont. Misschien kun je zeggen dat prof. Yuval Dor, diabetesonderzoeker aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, met zijn collega’s de levensgeschiedenis van pancreascellen bestudeert.

Over zijn meest belangrijke onderzoek in 2016 hoeft hij niet lang na te denken. “Dat was onze publicatie in Nature Medicine”, zegt hij, “waarin we de resultaten beschreven van vier jaar onderzoek, mede door DON gefinancierd. “Daarin beschrijven we in feite de biologie van de ouder wordende pancreascel, of specifieker: de ouder wordende bètacel. De cel die insuline produceert en bij diabetes type 1 door het eigen afweersysteem wordt aangevallen.”

Zoals oudere mensen geen nageslacht meer produceren, fysiek wat minder fit zijn en ook langzamer herstellen, zo delen ouder wordende cellen niet of nauwelijks meer en herstellen ze ook minder gemakkelijk als ze beschadigd zijn geraakt. Als dit standaard voor alle cellen geldt, dan geldt dit verouderingsproces natuurlijk ook voor de bètacellen in de pancreas (alvleesklier) die het onmisbare insuline produceren.

Maar de groep van Dor ontdekte iets opmerkelijks. Het overheersende idee, dat oudere cellen (net als oudere mensen) wat minder actief zijn, bleek niet helemaal te kloppen. De onderzoekers bedachten een slimme truc om dat aan te tonen. Bètacellen zijn namelijk snel in een kunstmatig verouderde situatie te brengen door het eiwit p16 in de cel te activeren. Toen Dor en zijn team dat deden zagen ze dat deze kunstmatig verouderde bètacellen in de pancreas inderdaad meer insuline gingen produceren. Behandelden ze muizen met diabetes met p16 dan maakten die muizen óók meer insuline aan, waardoor hun suikerstofwisseling verbeterde. En activering van dat eiwit p16 in menselijke bètacellen gaf precies hetzelfde effect.

Dor: “Wij vonden dus dat die oudere en rijpere bètacellen juist een verbetering van de functie laten zien, in plaats van een verslechtering. Dat was een ontdekking die helemaal in tegenspraak was met wat eigenlijk iedereen op dat moment dacht.”

Naarmate we ouder worden, wordt de deling van bètacellen minder, en neemt de werking af. Met behulp van genetische manipulatie in muizen, hebben we een model gemaakt waarin een gen geactiveerd wordt dat de veroudering van bètacellen tegengaat. Verrassend genoeg ontdekten we dat deze cellen in reactie op glucose meer insuline afscheiden dan heel jonge bètacellen. Oudere cellen kunnen dus veel beter van pas komen bij eventuele transplantatie dan jonge bètacellen. Dit zijn opzienbarende resultaten!

Professor Yuval Dor

Hebrew University of Jerusalem

Oudere bètacellen zijn dus geen oudjes die werkeloos hun tijd uitzitten, maar juist topproducenten van insuline. Dor: “Deze bevinding heeft algemene biologische gevolgen, bijvoorbeeld voor allerlei anti-verouderingstherapieën die gericht zijn op het elimineren van verouderde cellen van het lichaam. Kijk je specifieker naar het diabetesonderzoek en de biologie van de bètacel, dan zijn we het afgelopen jaar weer wat meer opgeschoven naar klinisch onderzoek met uit stamcellen gekweekte bètacellen. Hopelijk leidt dit onderzoek in de komende jaren tot een vorm van celtherapie voor type 2 diabetes.”

De groep van Dor richt zich momenteel op de verdere ontrafeling van het verband tussen veroudering van de bètacel en type 1 diabetes. Dor: “Zijn die ‘verouderde’ cellen bijvoorbeeld in veel grotere aantallen aanwezig bij type 1 diabetes? Zijn ze ongevoeliger of juist méér gevoelig voor auto-immuniteit, voor een aanval van het eigen afweersysteem?”

Prof. Yuval Dor

  • Professor en onderzoeksleider aan de Hebrew University-Hadassah Medical School in Jeruzalem
  • Wordt sinds 2012 financieel gesteund door stichting DON: vijf jaar lang krijgt hij jaarlijks 100.000 euro voor onderzoek
  • Onderzoekt samen met zijn team hoe cellen die insuline produceren in de alvleesklier groeien, vermeerderen en verdwijnen

LEIDS UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM

Embryonale ontwikkeling live in beeld


 

Het is niet goed meer voor te stellen, maar tot voor kort konden we alleen maar in een mensenlichaam kijken door het open te maken. Met echo, MRI en andere technieken – allemaal tamelijk recente ontdekkingen – zien we aan de buitenkant nu vaak al wat er binnen aan de hand is.

“In 2016 hebben we in Leiden – ook weer in nauwe samenwerking met het Hubrecht Instituut – een nieuw venster geopend op de embryonale ontwikkeling”, zegt prof. dr. Eelko de Koning. “We kunnen, zoals hierboven uiteengezet, de ontwikkeling van een enkele cel minutieus volgen. Maar we willen ook een beeld hebben van wat meerdere cellen met elkaar doen in die ontwikkeling.”

Om dat mogelijk te maken, kan er een klein beetje embryonaal weefsel onder het nierkapsel van een muis worden geplaatst. Boven die locatie komt een venstertje, dat zicht geeft op het nierkapsel. De Koning: ‘Op die manier kunnen we de hele embryonale ontwikkeling volgen, van enkele cellen tot hele eilandjes. Live. Dat noemen we Intravitale Microscopie. Het zijn eigenlijk zeer gedetailleerde opnames van levend weefsel dat zich op een natuurlijke manier onder onze ogen ontwikkelt.”

Mijn team is er in geslaagd om bètacellen te kweken, maar de cellen zijn nog immatuur. Want kweken is één ding, de groei stoppen en daarmee voorkomen dat ze tumoren vormen, is een tweede. Het is dus nog niet gelukt om voldoende cellen te kweken die precies doen wat ze zouden moeten doen: de juiste hoeveelheden insuline afgeven bij een bepaalde glucosewaarde. Kortom, we zijn op de goede weg maar we zijn er nog niet.

prof. dr. Eelco de Koning

Leids Universitair Medisch Centrum

Om de interpretatie van de beelden nog een handje te helpen, wordt gebruik gemaakt van fluorescente labels. “We gebruiken bijvoorbeeld een groen kleurtje dat oplicht zodra een cel insuline gaat produceren. En opmerkelijk; dat doen sommige cellen al heel vroeg. Niet dat ze meteen het eiwit aanmaken, maar al wel de codering daarvoor, wat we boodschapper RNA noemen. Verschijnt dat RNA, dan knipt er een groen kleurtje aan. En heel interessant: dan zie je dat die cellen langzaam bij elkaar komen, gaan migreren en zo langzaam eilandjes vormen. Zo kunnen we de ontstaansgeschiedenis van de eilandjes van Langerhans live in beeld brengen.”

Het is belangrijke informatie die bijvoorbeeld de analyse van de ontwikkeling van individuele cellen aanvult. De Koning: “We zien hier prachtig verbeeld waarom kennelijk ook die complexe samenstelling nodig is om al die cellen in de pancreas de juiste ontwikkeling in te sturen. Want cellen volgen geen puur genetisch ontwikkelingsprogramma. Integendeel, ze laten zich voor een belangrijk deel sturen door signalen uit hun omgeving. En daar horen de signalen van andere cellen ook bij.”

Die dynamische signalering van buitenaf is nog een grote uitdaging om uiteindelijk tot de kweek van bètacellen te komen. “De Koning: “Dat is echt een complex geheel. Bovendien is er ook nog zoiets als de bloedvoorziening die in het lichaam een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van cellen. Ook op dit niveau proberen we meer duidelijkheid te krijgen over wat we moeten doen om in een kweekbakje insuline producerende cellen te laten groeien. De Intravitale Microscopie kan ons daarbij helpen.”

Prof. dr. Eelco de Koning

  • Internist-endocrinoloog, diabetesonderzoeker in het LUMC en Hubrecht Instituut
  • Ontving van stichting DON een bedrag van 750.000 euro voor zijn onderzoek naar bètacellen
  • Opvallende uitspraak: “Van alle niet-dodelijke chronische aandoeningen, is diabetes de ziekte waarvan de patiënt het meest met de behandeling wordt geconfronteerd. Het heeft een enorme impact op de patiënt, maar ook op zijn omgeving.”